Lewis urodził się w 1898 roku w Belfaście w Północnej Irlandii. Początkowe dzieciństwo przyszłego pisarza było bardzo szczęśliwe. Wszystko zmieniło się, gdy zmarła jego matka, Flora Augusta Lewis z domu Hamilton, zostawiając wraz z dwoma synami jego ojca, Alberta. Clive (wolał, gdy nazywano go Jack) wychowywał się wraz ze starszym bratem Warrenem.
Okres szkolny nie był najbardziej ulubionym przez Jacka. Został wraz z bratem wysłany do szkoły z internatem. Jej dyrektor znęcał się nad uczniami fizycznie i psychicznie. Lewis stał się także ofiarą obecnego w angielskich internatach gnębienia młodszych uczniów przez starszych. Polegało to na tym, że młodsi traktowani byli jak służący. Niechęć do szkoły widać w jego późniejszej twórczości.
Jako nastolatek Lewis interesował się poezją, a także językami nowożytnymi (francuskim, niemieckim, włoskim). W 1916 roku został przyjęty na oksfordzki uniwersytet, jednak przerwał naukę, by wziąć udział w wojnie. Walczył w okopach południowej Francji, został ranny w kwietniu 1917 roku w bitwie pod Arras. Po zakończeniu kontynuował naukę. Szkołę ukończył z wyróżnieniem z literatury greckiej i łacińskiej, filozofii, starożytnej historii i literatury angielskiej oraz został wybrany na prestiżowe stanowisko wykładowcy Magdalen College w Oksfordzie. Przez wiele lat pracował jako profesor literatury średniowiecznej i renesansu.
Jego pierwsza publikacja „The Pilgrim's Regress” dotyczyła jego zbliżenia do wiary chrześcijańskiej, na co wpływ między innymi miała wieloletnia przyjaźń z J. R. R. Tolkienem, twórcą „Władcy pierścieni”. Został członkiem Kościoła Anglikańskiego, choć nigdy do końca się nie zgadzał z jego wykładnią. Lewis znany był z książek religijnych, ale też rozpraw akademickich i popularnych powieści. W 1936 roku opublikował „Alegorię miłości”, pracę naukową poświęconą średniowiecznej poezji miłosnej, która przyniosła mu wielką renomę.
Lewis był jednym z pierwszych twórców literatury fantasy. Nie zrażał się, gdy odradzano mu publikację książek dla dzieci, które mogłyby wpłynąć na pomniejszenie jego naukowego autorytetu. Nad „Opowieściami z Narnii” pracował siedemnaście lat – od 1939 roku do 1956. Pierwsza część „Lew, czarownica i stara szafa” ukazała się w 1950 roku.
W 1956 roku Lewis poślubił Joy Gredsham, amerykańską pisarkę pochodzenia żydowskiego. Rok później okazało się, że jego żona jest chora na raka, dlatego pisarz wiele czasu poświęcał na opiekę nad nią. Joy zmarła w 1960 roku. Po jej śmierci Lewis sam podupadł na zdrowiu i latem 1963 roku zrezygnował z posady w Cambridge. Zmarł 22 listopada 1963 roku w dzień zabójstwa prezydenta Kennedy'ego.