W znaczeniu dosłownym, ekonomiczno-społecznym, ludzie bezdomni to ludzie, którzy nie mają własnego domu. Zagadnieniu temu pisarz poświęca wiele uwagi na kartach dzieła. Bezdomnymi są nie tylko główni bohaterowie utworu – Tomasz Judym i Joanna Podborska. Bezdomność dotyczy również ludzi z dalszego tła powieści, należący do klasy robotniczej, którzy żyją w tragicznych warunkach mieszkaniowych. Żeromski podkreśla ten fakt, określając ich mieszkania jako „nory” i „budy”. Wielu z nich, podobnie jak Wiktor Judym, zostaje zmuszonych do tułaczki po świecie w poszukiwaniu godziwej pracy. Znaczenie dosłowne tytułu dzieła jest jednocześnie oskarżeniem panującego porządku społecznego.
Bezdomność w powieści Żeromskiego posiada również znaczenie metaforyczne, rozpatrywane w kilku aspektach. Dom w dużej mierze to symbol stabilizacji życiowej, spokoju, ciepła i relacji rodzinnych, które chronią człowieka przed samotnością. To swoiste „miejsce człowieka na świecie”. W „Ludziach bezdomnych” zarówno główni bohaterowie, jak i wiele postaci drugoplanowych (Wiktor Judym, inżynier Korzecki, M. Leszczykowski) nie mają swojego miejsca na świecie.
Tomasz Judym dzięki wykształceniu wyniósł się nad poziom własnego środowiska i świadomie odrzucił dom rodzinny. Joasia Podborska po śmierci rodziców musiała opuścić dom, by pomóc braciom i zarabiać na własne utrzymanie. Wiktor na skutek buntu i własnej niepokorności został zmuszony do opuszczenia rodziny i Warszawy. Taki sens bezdomności, którą można określić jako bezdomność społeczną, został silnie zaakcentowany w utworze i miał różnorakie motywacje. Doktor Judym odrzucił możliwość stworzenia prawdziwego domu u boku ukochanej kobiety – domu, którego wartość cenił i za którym tęsknił. Jego decyzja miała źródło w potrzebie poświęcenia się dla wyższych idei, które były dla niego ważniejsze od własnego szczęścia.
Podborska również marzyła o domu, o czym świadczyły emocje, związane z powrotem do miejsc, w których dorastała i pożegnanie z nimi. Śmierć rodziców spowodowała, że została „wydziedziczona” i musiała mieszkać u obcych. Bezdomność społeczna dziewczyny wynikała niejako z twardego „prawa życia” – każde dziecko w pewnym momencie musi opuścić dom rodzinny, by o własnych siłach szukać swojego miejsca na świecie.
W „Ludziach bezdomnych” można odnaleźć również sens bezdomności nie wypowiedziany wprost ze względu na cenzurę. To bezdomność ludzi, którzy ze względów politycznych musieli opuścić ojczyznę – dobrowolnie jak Wiktor Judym lub z rozkazu władz jak brat Joanny, Wacław, umierający na zesłaniu.
O bezdomności ludzi bez państwa, szczególnie ważnej dla tych, którzy sami to przeżyli, pisał Żeromski we wspomnieniach o Marianie Abramowiczu, działaczu ruchu podziemnego, zesłanego do Wierchojańska:
„Gdy napisałem był opowiastkę o ludziach bezdomnych tego typu, a raczej o tym antropologicznym gatunku pod tytułem „Ludzie bezdomni”, otrzymałem daleką, ogólną drogą, fotografię Mariana Abramowicza i jego rodziny z Wierchojańska na Sybirze, w futrach reniferowych czy niedźwiedzich. Twarze tylko aryjskie wskazywały, że to nie są Eskimosi lub Jakuci. Na odwrocie wizerunku znalazłem napis: „Za „Bezdomnych” od bezdomnych podziękowanie i pozdrowienie. Była to w moim życiu pisarskim najzaszczytniejsza „recenzja” i najwyższa nagroda.”.O takiej bezdomności mówi także Korzecki, recytując fragment wiersza Juliusza Słowackiego:
Żem prawie nie znał rodzinnego domu,
Żem był jak pielgrzym, co się w drodze trudzi
Przy blaskach gromu.
Bezdomność zestawiona z pielgrzymowaniem w czasach, kiedy Polska trwała w oczekiwaniu na odzyskanie niepodległości, miała specjalną polską wymowę. Topos pielgrzyma zyskał szczególne znaczenie dzięki utworowi Adama Mickiewicza: „Księgi narodu polskiego i pielgrzymstwa polskiego”. Oznaczał pielgrzymowanie do ziemi świętej – wolności ojczyzny.
Dzięki takim postaciom, jak Korzecki, Leszczykowski czy też Wacław Podborski, Żeromski zasygnalizował bezdomność ludzi bez własnego państwa. Ostatecznie również Tomasz Judym dołączył do tego typu bezdomnych. Poczuwając się do odpowiedzialności za istniejące dokoła niego zło społeczne i wykazując chęci, aby z nim walczyć, zrezygnował z możliwości założenia rodziny i stworzenia domu z Podborską. Tym samym powtórzył gest mickiewiczowskiego Konrada Wallenroda, który odrzucił własne szczęście – dom-rodzinę na rzecz „domu-ojczyzny”. O bezdomności, wybranej przez głównego bohatera „Ludzi bezdomnych” pisał Ignacy Matuszewski:
„Problem bezdomności jakkolwiek umiejscowiony w przestrzeni i czasie, ma, prócz znaczenia lokalnego, ogólnoludzkie. „Bezdomnym” musi być każdy człowiek owładnięty jakąś altruistyczną ideą. Dlaczego? Bo największym wrogiem altruizmu i poświęcenia jest wrodzona człowiekowi potrzeba szczęścia osobistego, własnego gniazda, „domu”, którego umiłowanie działa z konieczności paraliżująco na rozwój uczuć antyegoistycznych. Ognisko rodzinne płonie często kosztem „ogniów idealnych”, ożywiających w pewnym okresie pierś każdej szlachetnej jednostki.”.
Metaforę bezdomności można odczytać także w sensie egzystencjalnym. Wynikała ona z poczucia wyobcowania, samotności, niemożności pogodzenia się ze złem oraz „niezakorzenienia” człowieka w świecie. Taki typ bezdomności odczuwał inżynier Korzecki, w którego osamotnieniu i lęku przed światem znalazły odbicie zagadnienia charakterystyczne dla dekadentyzmu. Ostatecznie bohater odrzucił świat, popełniając samobójstwo.
Tytuł powieści Stefana Żeromskiego można więc interpretować w różnoraki sposób. „Ludzie bezdomni” to nie tylko ci, którzy nie mają własnego domu – w znaczeniu potocznym, ale także ci, którzy nie mają ojczyzny oraz ci, którzy nie potrafią odnaleźć się w świecie.