O przyczynach powstania „Quo vadis” pokrótce dowiadujemy się od samego autora. W 1901 roku liście do paryskiego dziennikarza z „Le Gaulois” Sienkiewicz pisał tak:
„Pyta mnie Pan w jaki sposób powstała w mej wyobraźni myśl napisania „Quo vadis”. Był to rezultat licznych przyczyn. Miałem zwyczaj od wielu lat przed zaśnięciem wczytywać się w dawnych dziejopisów łacińskich. Robiłem to nie tylko z zamiłowania do historii, którą się zawsze bardzo interesowałem, ale również ze względu na łacinę, której nie chciałem zapomnieć. To przyzwyczajenie pozwoliło mi czytać prozaików i poetów łacińskich z coraz większą łatwością, a zarazem budziło coraz gorętszą miłość do świata starożytnego.
Najsilniej pociągał mnie jako historyk Tacyt. Wczytując się w „Annales”, niejednokrotnie czułem się kuszony przez myśl przeciwstawienia w pracy artystycznej tych dwóch światów, z których jeden był potęga rządzącą i wszechmocą machiny administracyjnej – drugi reprezentował wyłącznie siłę duchową. Myśl ta pociągała mnie jako Polaka przez swą ideę zwycięstwa ducha nad siłą materialną; jako artystę porywała mię przez wspaniałe formy, w jakie obfitował świat starożytny.
Siedem lat temu, podczas mego ostatniego pobytu w Rzymie, zwiedzałem miasto i okolice z Tacytem w ręku. Mogę śmiało rzec, iż sama myśl już była we mnie dojrzała; szło tylko o znalezienie punktu wyjścia. Kaplica „Quo vadis”, widok Bazyliki św. Piotra, Tre Fontane, Góry albańskie - dokonały reszty.
Wróciwszy do Warszawy rozpocząłem studia historyczne, które natchnęły mnie jeszcze silniej miłością do zamierzonego dzieła.
Taka jest geneza „Quo vadis”.
Wszystko, co Panu piszę, jest nadto krótkie i suche, ponieważ do tych motywów możnaby dodać jeszcze wiele innych – me uczucia osobiste, wędrówki po katakumbach, przecudny krajobraz, który otacza zawsze Miasto Wieczne, akwedukty widziane o zachodzie lub wschodzie słońca...”.
Skądinąd również wiadomo, że ważna rolę w kształtowaniu powieści odegrał malarz Henryk Siemiradzki, który w swych dziełach podejmował głównie tematykę antyczną. Jego obrazy „Uczta Nerona” (1872), „Pochodnie Nerona” (1876) otrzymały odbicie literackie w dziele Sienkiewicza. Również kościółek „Domine, quo vadis?”, z którym łączy się legenda o kamiennym śladzie stóp Chrystusa, znalazł się na jednym z obrazów artysty. Zresztą to Siemiradzki, oprowadzając Sienkiewicza po Rzymie, pokazał mu tę kapliczkę.
Liczne przeżycia estetyczne są istotnym kluczem do powieści, górują one nad refleksją historiozoficzną, ale nie przekreślają jej.
W odpowiedzi na oskarżenia Ferdynanda Brunetière’a, który twierdził, że „Quo vadis” jest zwyczajnym plagiatem, skrótem „Męczenników” Chateaubrianda i „Akte” Dumasa ojca, z dodatkiem książki Renana „Antychryst”, Sienkiewicz odciął się stanowczo od pierwszych dwóch dzieł, jednocześnie wskazując na „Antychrysta” jako na cenne źródło inspiracji, równe z lekturą Tacyta, Swetoniusza czy greckiego historyka Don Cassiusa (155-235). Pisarz wskazywał również na ważne źródła inspiracji w literaturze polskiej, np. na „Rzym za Nerona” Kraszewskiego. Niedoścignionym wzorem doskonałości poetyckiej był „Irydion” Krasińskiego. Ważnymi źródłami były niewątpliwie dla Sienkiewicza prace polskich uczonych: W. Kętrzyńskiego o Słowianach, m.in. o Lygach (1968) (Kętrzyński uważał, że lud ten zamieszkiwał między Wisłą a Odrą) oraz K. Morawskiego studium „Petroniusz-Arbiter” (1894).