Pierwszym znaczącym sukcesem w karierze Beksińskiego była wystawa zorganizowana przez Janusza Boguckiego w warszawskiej Starej Pomarańczarni w 1964 roku. Wszystkie pokazane na niej prace zostały natychmiast sprzedane. W latach osiemdziesiątych malarz przeniósł się z rodziną do Warszawy. W 1997 roku rozpoczął się „romans” Beksińskiego z grafiką komputerową. Dzięki cyfrowym fotomontażom stał się jednym z najbardziej znanych polskich twórców w kraju i na świecie.
Z fotografii artystycznej Beksińskiego emanuje dynamika. Zdjęcia wykonane przez początkującego artystę przedstawiają nie tylko absurdy życia w komunistycznym państwie, ale znajdują się wśród nich foto-reportaże, a także eksperymenty twórcze zbliżone do ekspresjonizmu czy surrealizmu. Ograniczenia fotografii zaczęły szybko doskwierać młodemu Beksińskiemu. Dlatego też zainteresował się rysunkiem i malarstwem, które obalały wszelkie granice, jakie stawiał przed nim aparat.
Samodzielnie wykształcił oryginalny styl. W 1956 roku był zafascynowany sztuką abstrakcyjną. Tworzył nie tylko za pomocą specyficznych kolorów, ale i na niespotykanych płaszczyznach. Płótna jego obrazów pokryte były częściowo gipsem, ukazywały jego zainteresowanie eksperymentami z warstwami dzieła.
Silną inspiracją dla twórczości Beksińskiego była erotyka, nawet w przypadku dzieł abstrakcyjnych. Często w sowich pracach łączył wiele technik poczynając od rysunku ołówkiem czy węglem, poprzez monotypie, a kończąc na heliografie. Jak pisze Wiesław Banach, autor artykułu podsumowującego twórczość malarza i grafika:
W niektórych pracach kreska była cienka, delikatna, prawie niewidoczna w innych zaś rysunek stawał się niemalże monochromatycznym obrazem przestrzennym, światłocieniowym. Erupcja tematów, drastyczność przedstawień swoboda w podejściu do formy i kompozycji ukazały artystę, który nie daje się ograniczyć żadnymi barierami ani estetycznymi ani zwyczajowymi.Beksiński pracował nad tym, by przelać na płótno obraz swojej podświadomości. Na tym etapie twórczości, nazywanym „okresem fantastycznym”, artysta przekonał się, że najlepszą metodą malarską pasującą do jego stylu jest używanie farby olejnej i płyty pilśniowej zamiast klasycznego płótna.
Do mistrzostwa opracował technikę usuwania wszelkich śladów pędzla z obrazu, przez co uzyskiwał niesłychany efekt odbicia lustrzanego wizji artysty. Obrazy Beksińsiego nie wyglądały jak namalowane, lecz jak fotografie. Dzięki technice i tematyce swoich dzieł artysta stał uzyskał masową popularność, jakiej nie miał żaden ówczesny mu malarz w Polsce. Beksiński prowadził swoistą grę z widzami, którzy domagali się jakichś wyjaśnień dotyczących znaczenia oglądanych obrazów, tymczasem artysta nie nadawał im nawet tytułów. Niektóre z jego dzieł przesiąknięte były symboliką śmierci, inne masochizmem i sadyzmem, lecz wszystkie stanowiły świadectwo niesamowitej wyobraźni artysty.
Współpraca z Piotrem Dmochowskim, znanym paryskim kolekcjonerem sztuki, zaowocował udanymi wystawami w stolicy Francji, a także w Belgii, Niemczech i Japonii. W Paryżu otworzono nawet galerię o nazwie „Galerie Dmochowski – Musée galerie de Beksinski”.
W latach dziewięćdziesiątych Beksiński rozpoczął nowy okres w swojej twórczości, który sam nazwał „gotyckim”. Postanowił wówczas powrócić do metod malarskich, jakimi posługiwał się w latach młodości. Pod koniec lat dziewięćdziesiątych zainteresował się możliwościami komputera. Był to ostatni etap jego kariery.
Znając prywatne losy Beksińskiego trudno się dziwić, dlaczego śmierć i cierpienie stanowiły tak ważny aspekt jego twórczości. Wspominał o tym inny wybitny polski malarz Jerzy Duda-Gracz:
Nad rodziną Zdzisława Beksińskiego wisi dziwne fatum, jego syn Tomasz popełnił samobójstwo, żona Zofia zmarła po długiej chorobie, a jedyny człowiek, który mógł się nazywać jego uczniem, Adrian Kędzia, musiał przestać malować z powodu poważnej wady wzroku. Nie wiem ile jeszcze nieszczęść spotka Beksińskiego, ale tak bardzo tragedia pasuje do jego sztuki.
Czas okrutnie zweryfikował słowa krakowskiego artysty. 22 lutego 2005 roku Zdzisław Beksiński został zamordowany w swoim warszawskim mieszkaniu. Motywem zbrodni było odmówienie przez malarza udzielenia skromnej pożyczki znajomemu, który śmiertelnie ugodził go nożem.